Mở ra một giai đoạn mới trong loạt phim Resident Evil, trò chơi này tập trung vào các sự kiện sau sự giải thể của Tập đoàn Umbrella. Phối cảnh camera qua vai tiên phong là sự khác biệt so với các chế độ xem camera cố định có trong các mục trước đó, cho phép tạo ra lối chơi hành động vô song đã nhận được sự hoan nghênh rộng rãi của giới phê bình. Sau thảm họa sinh học hoàn toàn chưa từng có ở Thành phố Raccoon, tập đoàn được cho là người khởi xướng những hành động tàn bạo đó, Umbrella, đã bị giải thể. Leon S. Kennedy, một người sống sót sau vụ việc, đã trở thành đặc vụ trực tiếp làm việc cho tổng thống Hoa Kỳ. Con gái của tổng thống đã bị bắt cóc, và Leon đã theo lời kể của các nhân chứng đến một ngôi làng lạnh lẽo ở châu Âu. Ở ngôi làng đó, một âm mưu mới đang chờ đợi...